”，王莽在日常行事中自称“予”，礼仪规格仅次于皇帝。
此时的王莽已51岁，公元6年也被改元为“居摄元年”。王莽虽无皇帝之名，却已拥有皇帝之实，其权势在朝中如日中天，这终于引发了以刘氏宗室为主的反对派的强烈反弹。居摄元年（公元6年），安众侯刘崇率先发难，他认为“王莽专权，必危刘氏”，于是率领自己的家臣、门客百余人进攻宛城，试图推翻王莽的统治。但由于力量过于弱小，刘崇的军队连宛城的城门都未能攻入，便以失败告终，刘崇本人也战死沙场。
刘崇的叛乱虽被迅速平定，但却点燃了反对王莽的火种。居摄二年（公元7年）九月，东郡太守翟义联合都尉刘宇、严乡侯刘信等人起兵反抗，翟义拥立刘信为皇帝，自称“大司马、柱天大将军”，并向全国各地发布檄文，揭露王莽“欲篡汉自立”的野心，号召天下人共同讨伐王莽。翟义的叛乱得到了广泛响应，长安以西二十三个县的“盗贼”赵明、霍鸿等人也趁机起兵，一度逼近长安，局势十分危急。
面对叛乱，王莽十分恐惧，甚至到了茶饭不思的地步。为了稳定人心，他一方面日夜抱着孺子婴在宗庙中祈祷，向天下人表明自己“只是代理朝政，终将归还皇位”的“决心”；另一方面，他模仿《尚书·大诰》撰写了一篇文章，详细阐述自己摄位的“临时性”，承诺将来一定会将皇位归还孺子婴，试图以此平息舆论。同时，王莽调动全国大军，任命王邑为统帅，全力镇压叛乱。经过数月激战，汉军最终攻灭了翟义的部队，翟义、刘信等人被擒杀；次年，王邑又率军平息了赵明、霍鸿的叛乱，全国局势重新稳定下来。
平定叛乱后，王莽的野心彻底暴露，他不再掩饰称帝的意图。而西汉自汉武帝以后，朝廷大臣与学者中便盛行“灾异”与“禅让”的观念：时人普遍认为，自然灾害是上天对君主失德的谴责，若君主长期失德，上天便会“收回天命”，将皇位禅让给有德之人。早在汉昭帝时期，眭弘便曾上奏请求“禅位贤人”；汉宣帝时期，盖宽饶也因劝谏“禅让”而获罪；汉哀帝时期，更是听从方士儒生的建议，改元“太初元将”，试图通过“改元”来挽回西汉的衰运，但最终未能成功。这种“天命转移”的社会心理，为王莽代汉称帝提供了绝佳的舆论土壤。
王莽敏锐地抓住了这一机会，开始大力倡导“符命”之说（即所谓“上天降下的祥瑞，预示新君将出”）。他下令，凡是向朝廷献上“符命”的人，皆可获得丰厚赏赐。在这种激励下，各地纷纷献上“符命”，有的称
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